O Microbiome Materno E Autismo

Transtornos do espectro do autismo (ASD) são uma série de distúrbios de desenvolvimento que incluem transtorno autista, desordem de Rett, desordem desintegrativa infantil e síndrome de Asperger. Transtornos do espectro do autismo são classicamente caracterizados por, entre outros, comprometimento severo e difundido em diversas áreas de desenvolvimento social e comportamental (5). Recentemente, numerosos estudos de ciência básica em ratinhos e estudos epidemiológicos em humanos revelaram uma ligação entre a ativação imunológica materna (MIA) e os fenótipos ASD (2-4, 6). Além disso, instâncias da MIA que levam ao ASD como fenótipos parecem estar principalmente ligadas à ativação imunológica nos primeiros 2 trimestres (7). Aqui, vamos rever vários estudos recentes que começam a elucidar o mecanismo ligando MIA e ASD, bem como o papel fundamental desempenhado pelo Micorbiota materno na condução desses caminhos.

Hsiao et al. 2013, demonstra defeitos de barreira GI e alterações de microbiota no modelo MIA exibindo Offpsing com fenótipos semelhantes a ASD. Estudos epidemiológicos paralelando em humanos que mostraram aumento dos casos de IBD e outros distúrbios GI foram altamente prevarmantes em indivíduos ASD (9). Os investigadores demonstraram que os descendentes da MIA adultos exibiram uma série de defeitos GI semelhantes, notadamente maior permeabilidade intestinal, conforme demonstrado pela translocação do Dextrano em todo o epitélio intestinal (8). A disbiose da microbiota intestinal também foi descrita em indivíduos ASD, e enquanto uma microbiota associada à ASD bem definida não foi estabelecida, exame rigoroso da composição da microbiota associada à ASD revelou que, enquanto a abundância geral de bactérias identificadas não mudou, As alterações nas unidades taxonômicas operacionais específicas de clostridia e bacteroidiais foram significativas. Introdução de B. Fragilis, que tinha sido anteriormente mostrado para emeleriar colite (15) foi capaz de corrigir a permeabilidade intestinal em descendentes MIA. Além disso, a administração de b. Fragilis restaurado aumentos associados à MIA na IL-6, que tem sido previeunssy mostrado para ser aumentado em mães e descendentes da MIA (6, 10). Tratamento com B. A Fragilis não só diminuiu os defeitos GI no descendente da MIA, também agiu para devolver a toxonomia de microbiota em direção a uma composição mais "normal", reduzindo as relações desproporcionais encontradas na mia descendentes. Além de restaurar a composição normal de microbiota b. O tratamento do fragilis também reduziu as anormalidades comportamentais semelhantes a do ASD. Sugerindo uma ligação entre o microbioma e o CNS que ainda é amplamente inexplorado.

Em seguida, examinamos o efeito da microbiota materna no início do desenvolvimento do sistema imunológico pós-natal, conforme descrito por de Aguero et al.. Aqui os investigadores usaram a colonização somente de gestação e a entrega gratuita para garantir que qualquer alteração na composição imune neonatal tenha sido limitada a encontros com a microbiota materna somente durante a gestação. Às 14 dias pós-nascimento foi mostrado que elevados números de leucócitos inatos intestinais pós-natais precoces, especificamente o NKP46 + ROR?T + ILC3 Subpopulaiton, bem como as células mononulceares F4 / 80 + CD11C + IMNC (IMNC) estavam presentes em filhotes nascidos para as barragens colonizadas apenas em gestação em comparação com controles livres de germes. Contador para as alterações inatas de leucócitos vistas nos animais sem germes, a composição imune adaptativa dos neonatos não foi impactada. Nenhuma diferença foi vista em níveis de células T ou B nos órgãos lyfoides centrais ou periféricos, bem como números de células CD4 ou CD8 sistêmicos. Investigadores passaram a mostrar mudanças significativas na programação transcricional no epitélio intestinal. Estas alterações transcricionais incluíram a revolução das redes genéticas repsesíveis para uma ampla gama de funções intestinais que foram previouca associadas à colonização pós-natal, indicando que a colonização microbiana materna pode moldar não só a resposta imune pós-natal, mas também o desenvolvimento epitelial intestinal. Alterações às populações NKP46 + ILC3 invocaram anticorpos maternos, com o efeito recapitulado com sucesso através da transferência sérica de relutas para represas não colonizadas. Este efeito foi perdido no entanto quando o soro foi esgotado de IgG, indicando um mecanismo orientado por anticorpos. Curiosamente, quando as barragens grávidas deficientes com anticorpos foram transitamente colonizadas, o aumento da NKP46 + ILC3, mas não as subpopulações de IMNC F4 / 80 + CD11C + foi perdida. Isso indica que um mecanismo diferente para o aumento do IMNC estava presente. Uma extensa gama de moléculas derivadas de bactérias mostrou-se transferida da mãe para a descendência também. Em suma, foi determinado que contrariamente ao General Concensus, o sistema imunológico pós-natal precoce, bem como o desenvolvimento intestinal é moldado pela interação com a microbiota materna.

Vamos agora examinar essa interatização entre a microbiota materna e o prenato, na presença de inflamação, e sua promoção de anormalidades neurodevelopmentais (3) e autismo como fenótipos (4). Ambos Choi et al. 2016, e Kim et al. 2017, descrevem os efeitos degenerativos da IL-17A sobre o neurodevelopment e os fenótipos resultantes da ASD na descendência das mães que foram submetidas a uma resposta inflamatória induzida TH17. Em Choi, et al. 2016, foi demonstrado que níveis elevados de IL-17A maternos induzidos a partir de Mia resultou em desenvolvimento cortical anormal em descendentes. Injeção de um imitador viral, poli (I: C), durante a gestação resultou em níveis elevados de IL-6, TNF?, Ifn-?, e IL-1? quase imediatamente, seguido por um forte aumento de níveis inserum de IL-17A aproximadamente 2 dias depois. Foi mostrado anteriormente que a IL-6 é necessária para a diferenciação de células Th17 (10) e desempenha um papel intermediário fundamental em vários distúrbios neurológicos (6). Isso foi reforçado quando a IL-6 Kot ratinhos não conseguiu aumentar os níveis séricos de IL-17A quando injetados com poli (I: C) e, inversamente, quando as mães do tipo selvagem injetadas com a IL-6 mostraram maiores respostas IL-17A, validando 6 como um precursor a montante necessário para IL-17A. Aumentos na IL-17A de circulação materna resultou no aumento do receptor IL-17A (IL-17RA) no cérebro fetal.

A revolução da IL-17A materna resultou em desenvolvimento cortical anormal que promoveu fenótipos semelhantes a ASD, como comportamentos repetitivos e anti-sociais (4). Injeções de IL-17A diretamente no cérebro fetal na ausência de Mia resultou em um desenvolvimento de cortical anormal semelhante, mas não idêntico, sugerindo que alguma inflamação pré-existente é necessária para reproduzir totalmente a desorganização cortical vista na descendência do ASD. Ror?A expressão em células T maternas também demonstrou ser necessária para o desenvolvimento de fenótipos semelhantes ao ASD em descendentes da MIA, apoiando ainda mais a hipótese de que uma resposta inflamatória induzida Th17 é necessária para promover o fenótipo semelhante ao ASD em ratos. Finalmente, foi demonstrado que na presença de inflamação também bate de ROR?O anticorpo de bloqueio de IL-17A, dado a barragens grávidas, foram capazes de resgatar o fenótipo semelhante ao ASD da MIA Filhos. Indicando que ambos podem ser alvos terapêuticos eficazes. Kim et al. 2017, foi capaz de elucidar ainda mais essa complicada interação entre inflamação, mia e gravidez. Barragens grávidas injetadas com poli (I: C) seguida de tratamento com vancomicina diminuiu a proporção de células Th17 no intestino e reduziu os níveis de IL-17A no plasma materno. As bactérias preenchidas segmentadas (SFB) foram identificadas como sendo o susceptibel para a vancomicina (11) e contribuem grandemente para a propogação de células TH17 intestinal (12). Naturalmente, ocorrendo diferenças no SFB em diferentes cepas de ratos foram usadas para validar essa hipótese. Mostrar a colonização SFB resultou em um aumento nas células TH17 pré-existentes, conforme indicado por um aumento muito rápido nos níveis plasmáticos de IL-17A.

A complexa ligação entre a microbiota materna, o sistema imunológico materno, e seus efeitos combinados no feto em desenvolvimento estão apenas começando a ser compreendido. Numerosas avenidas a partir do qual perseguir essas relações são aparentes, e esses dados apontam para alguns pontos-chave que ainda precisam ser elucidados. O primeiro sendo ror?t e seu papel dicotômico. Por exemplo, quando expressas em células NKP46 + ILC3 ou ILT, sua função aparece um pouco protetora (13), comparada ao seu papel em células T induzindo diferenciação pró-inflamatória de th17, resultando em aumento dos níveis de IL-17A e os efeitos descritos no desenvolvimento neurológico. Em segundo lugar, o único meio intestinal da gravidez e por que parece um requisito necessário para a secreção de citocinas intermediárias principais IL-1?, IL-6 e IL-23 a montante de IL-17A (3). Mudanças no microbioma materno foram mostradas anteriormente para aumentar os níveis de bacteroides e espécies de estafilococos, especialmente mães com comorbidades (14). Como rácios aberrantes de espécies de bacteriodes foram identificadas como um player potencial na patogênese da MIA (2) seria interessante talvez investigar se há um efeito hormonal em jogo aqui.

Referências

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